在炎症性疾病研究中，衣康酸（Itaconate）被认定为一种具有抗炎潜力的代谢物。传统的研究主要基于科学家们对体外培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的观察。研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6和IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为治疗脓毒症、肺纤维化和COVID-19等多种炎症性疾病的潜在靶点。然而，这些研究忽视了一个重要问题：在体内独特微环境中，组织驻留巨噬细胞，如肺泡巨噬细胞（AMs），如何对衣康酸作出反应尚不明晰。AMs是肺部的固有免疫细胞，其功能受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究，利用代谢组学和单细胞测序技术，揭示了衣康酸在AMs中促进促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。

研究结果表明，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素。当将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生逆转。此外，衣康酸的衍生物（如二甲基衣康酸和4-辛基衣康酸）在AMs中显示出反向的抗炎效果。体内外的实验证实，衣康酸会加剧急性肺损伤，指出其临床应用前需系统评估在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

本研究采用小鼠模型，包括基因敲除小鼠（如Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻和Gsdmd⁻/⁻），并通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤，进行相关组学分析，包括代谢组学和单细胞测序。研究显示，LPS能够通过Toll样受体4（TLR4）激活，诱导AMs中IRG1的表达和衣康酸的产生。进一步的分析表明，衣康酸在AMs中不仅促进了促炎因子的产生，还对BMDMs产生了显著不同的影响。

研究还发现，衣康酸促进AMs中NLRP3炎症小体的活化，不同于其在BMDMs中抑制炎症小体的作用。衣康酸对IL-6和IL-12的影响较小，提示其促炎作用主要集中于炎症小体的通路。此外，研究揭示衣康酸的促炎活性与SDH抑制密切相关，而不依赖于NRF2和GSDMD信号通路。

综上所述，本研究为理解衣康酸在AMs中的促炎作用提供了新的视角，揭示了肺泡微环境如何通过调控巨噬细胞代谢（如OXPHOS优先性）决定其对衣康酸的反应。这些发现对于在急性肺损伤和其他相关炎症疾病中开发新型治疗方案具有重要意义。了解这些机制及其潜在的临床应用，为未来的生物医学研究开辟了新方向。

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