什么是铁死亡？铁死亡（Ferroptosis）首次被报告于2012年，是一种依赖铁的程序性细胞死亡方式，主要与氧化应激、脂质过氧化及细胞内铁代谢密切关联。目前，多个疾病与铁死亡的发生相关，因而铁死亡相关的蛋白质也成为了潜在的治疗靶点。

细胞内脂质的组成、摄取、合成、储存和分解机制对其对铁死亡的敏感性起着重要作用，因此研究脂代谢相关的机制和关键酶为肿瘤、心血管疾病和其他代谢性疾病提供了新的研究思路。在铁死亡过程中，脂质的过氧化反应发挥核心作用；过氧化损伤产生的有毒脂质氢过氧化物（LOOH）会导致细胞结构和功能的破坏。

铁死亡的过程主要涉及多不饱和脂肪酸磷脂（PUFAs-PLs）的氧化，分为三个阶段：（1）过氧化的起始：膜结构中连接二烯基的PUFAs-PLs的中心亚甲基易于过氧化并形成自由基；（2）过氧化的传播：新形成的自由基诱导周围的PLs形成更多自由基，形成类似链式反应的过程。此过程的加速可通过芬顿反应在铁离子的参与下发生，导致细胞膜结构的破坏，从而最终引发细胞死亡；（3）过氧化的终止：当没有更多脂质可供氧化或抗氧化剂捕获了过氧化脂质自由基时，过氧化的传播会停止。

在铁死亡中，参与脂代谢的主要酶家族对细胞的敏感性以及过程的发生有显著影响。ACSL家族的膜磷脂氧化作用在铁死亡中扮演了关键角色，它能将脂肪酸转化为脂酰辅酶A和PUFA-磷脂，主要由长链家族成员4（ACSL4）和溶血卵磷脂酰基转移酶3（LPCAT3）共同作用。ACSL4对游离脂肪酸具有较强选择性，优先催化长链的多不饱和脂肪酸与辅酶A的反应。而LPCAT3则将PUFA-CoA与溶血磷脂酰胆碱结合，生成PUFA-磷脂。

NOX家族的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）在细胞增殖、迁移、死亡等多种生理和病理过程中扮演重要角色。研究表明，NOX的活性与膜脂过氧化密切相关，其抑制剂能有效减少铁死亡的发生。此外，研究还发现DPP4蛋白能够结合并增强NOX1的功能，增加ROS的产生，诱导铁死亡。

另一个重要的酶家族是ALOX，花生四烯酸脂氧合酶（ALOXs）能催化多不饱和脂肪酸的过氧化，导致细胞膜损伤并诱导铁死亡。多个研究表明，ALOXs家族中的成员与铁死亡过程密切相关，例如ALOX5的表达下调与膀胱癌细胞抵抗铁死亡有关。

另外，POR（氧化还原酶）在铁死亡过程中也发挥着重要作用。与存在组织特异性的LOXs不同，POR在细胞中普遍表达，可以催化多不饱和脂肪酸的氧化反应。研究表明，POR可能是铁死亡的一个主要驱动因素。

总之，这些酶不仅在脂质过氧化中发挥关键作用，同时也对细胞的铁死亡敏感性产生显著影响。了解这些酶的功能及其调控机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。尊龙凯时专注于病毒包装服务，提供铁死亡通路基因表达调控的各种病毒工具，欢迎咨询我们专业的技术团队，共同应对实验中的挑战！